Durch die weltweit stetig steigende Lebenserwartung rückt die Behandlung von alterungsbedingten Erkrankungen und Beschwerden immer mehr in den Fokus der Gesundheitsversorgung. Mit dem Ziel, die Dauer und Qualität eines gesunden Lebens des Menschen zu verlängern, werden in diesem Projekt neue, bioaktive Naturstoffe erforscht, die das Potential haben, Alterungserscheinungen vorzubeugen oder entgegenzuwirken. Basierend auf vielversprechenden Vorergebnissen, werden hierbei Sekundärmetabolite aus Cyanobakterien im Fokus stehen, deren potente Bioaktivitäten sich in 3,5 Jahren evolviert haben. Besonders interessant ist in diesem Zusammenhang die in Cyanobakterien dominierende Stoffgruppe der nichtribosomalen Peptide, welche strukturell oft neu und sehr divers sind, hohe Bioaktivitätspotentiale besitzen und im Projekt hinsichtlich ihrer Eignung als Senotherapeutika erforscht werden. Konkret wurden durch die Verbundpartner Simris Biologics und Hochschule für Technik und Wirtschaft Berlin (HTW) Screening-Hits aus Cyanonobakterien ausgewählt, deren lebensverlängernde Wirkung auf Hefe bereits identifiziert wurde und die nunmehr mit neuesten Technologien auf ihr senotherapeutisches Potential und den zugrundeliegenden Wirkmechanismen untersucht werden. Hierzu werden die Substanzen in ausreichenden Mengen bereitgestellt und mit Hilfe zellbiologischer und molekularbiologischer Tests für die Identifizierung ihrer Targets und die Charakterisierung der zellulären Effekte untersucht. Als Ergebnis stehen zunächst neue, strukturaufgeklärte Wirkstoffkandidaten zur Verfügung, die hinsichtlich ihres Einflusses auf bestimmte Alterungstargets (mTOR, Sirtuine, AMPK) und die Telomerlänge charakterisiert wurden. Mit Hilfe eines neuartigen in vivo-Assays wird zudem die Phoshorylierung von alterungsrelevanten Kinasesubstraten nachgewiesen. Die therapeutische Anwendung dieser identifizierten Wirkstoffkandidaten kann dann sowohl ungerichtet (als reiner Wirkstoff) als auch gerichtet (als Biokonjugat) erfolgen. Für den gerichteten Ansatz werden bereits identifizierte Wirkstoffkandidaten aus der Gruppe der Microcystine als sog. Payloads an Antikörper gekoppelt, die alterungsspezifische Antigene von seneszenten (gealterten) Zellen erkennen. Die Erforschung der resultierenden Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (engl. abgek. ADC) wird am Projektende die grundsätzliche Machbarkeit des Antikörper-vermittelten und somit zielgerichteten Abbaus von seneszenten Zellen und darüber hinaus die Vorteile der Microcystine als neue Payload-Klasse demonstrieren, welche sich durch ein außergewöhnliches Sicherheitsprofil auszeichnen. Dieser gerichtete Ansatz stellt eine Revolution in der Therapie seneszenter Zellen dar, der sich grundsätzlich auch auf die anderen senotherapeutischen Wirkstoffkandidaten übertragen lässt. Basierend auf dem aktuellen Wachstum im Bereich der gerichteten Krebstherapien mittels ADCs, wird das wirtschaftliche Potential der Projektergebnisse als sehr vielversprechend eingestuft.

• Prof. Dr. Jacqueline Franke (Projektleitung)

EU

• Kooperationspartner: Simris Biologics GmbH, Berlin

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